(왼쪽부터)부산대 김병수 교수, 이석현 박사과정생.(사진=부산대 제공)

암세포를 둘러싼 주변 환경이 단단해질수록 암은 더욱 공격적으로 변하고 치료 효과도 떨어지는 것으로 나타났다. 부산대학교와 연세대학교 공동 연구팀은 이러한 변화를 체외에서 정밀하게 구현할 수 있는 3차원(3D) 암 모델 플랫폼을 개발해, 암의 악성화와 치료 저항성이 유도되는 작용 기전을 규명하는 데 성공했다.

부산대는 의생명융합공학부 김병수 교수 연구팀과 연세대 의공학과 조원우 교수 연구팀이 종양 미세환경의 ‘기계적 강성’이 암세포의 악성화와 치료 저항성을 유도하는 핵심 기전임을 규명하고, 이를 정밀하게 모사할 수 있는 3D 바이오프린팅 기반 암 모델을 개발했다고 13일 밝혔다.

이번 연구는 종양 미세환경의 ‘기계적 특성’이라는 물리적 요소가 암의 진행과 치료 실패에 미치는 영향을 체계적으로 규명했다는 점에서 주목된다.

종양 조직은 정상 조직에 비해 기계적으로 단단한 특성을 가지며, 이러한 강성 증가는 암의 진행, 전이, 약물 저항성과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 종양 미세환경에서 발생하는 기계적 스트레스가 세포 내 신호전달을 어떻게 활성화하고 악성 표현형을 유도하는지에 대한 기전은 기존 실험 모델의 한계로 인해 명확히 규명되지 못해 왔다.

연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해 탈세포화 세포외기질(dECM)과 알지네이트를 결합한 하이브리드 바이오잉크를 개발하고, 강성을 5~55kPa(킬로파스칼, 탄성계수 단위) 범위에서 정밀하게 조절할 수 있는 3차원 종양 미세환경 플랫폼을 구현했다. 해당 시스템은 용액 속에서 직접 프린팅하는 in-bath 3D 바이오프린팅 기술을 적용해, 동일한 크기와 구조를 갖는 암 스페로이드를 높은 재현성으로 제작할 수 있도록 설계됐다.

해당 바이오잉크는 in-bath 3D 바이오프린팅 기술을 적용해 동일한 크기와 구조를 갖는 암 스페로이드를 대량이면서도 높은 재현성으로 제작할 수 있도록 설계됐으며, 이를 통해 실제 전립선암 조직에서 관찰되는 정상, 중간, 고강성 종양 미세환경을 단계적으로 정밀 모사했다.

그 결과, 강성이 증가할수록 종양 스페로이드의 구조적 압축과 함께 저산소증, 상피-중간엽 전이, 암줄기세포성 및 항암제 저항성이 유의미하게 증가했으며, 반대로 강성을 다시 낮추자 이러한 악성 표현형이 부분적으로 회복돼 종양 강성에 의해 유도된 암 악성화가 가역적으로 조절 가능함이 확인됐다.

전사체 분석과 Pathway 분석(신호전달 경로 분석)에서는, 고강성 환경에서 PI3K 신호가 활성화되고 이에 따라 NF-κB의 핵 전위가 유도되며 염증성 사이토카인 및 약물 배출과 관련된 유전자들이 연쇄적으로 증가하는 것이 확인됐다.

나아가 연구팀은 이러한 분자적 변화가 실제 환자 수준에서도 의미를 갖는지 검증하기 위해 대규모 전립선암 환자 유전체 데이터와의 비교 분석을 시행해, 이번 연구에서 활성화된 주요 인자들이 환자 생존율 저하와도 밀접한 관련을 보이는 것으로 나타났다.

이러한 기전 분석과 임상 데이터 비교 결과를 바탕으로, 연구팀은 이번에 개발한 3D 바이오프린팅 기반 종양 모델이 고형 종양에서 관찰되는 강성 유도 치료 저항성과 표적 치료 반응을 함께 반영할 수 있는지 검증을 시도했다.

그 결과, PI3K 억제제를 적용했을 때 고강성 환경에서도 NF-κB(핵인자 카파 B)의 핵 전위가 효과적으로 억제되고, 항암제에 대한 감수성이 회복되는 현상이 관찰됐다. 이는 종양 강성에 의해 형성된 치료 저항성이 PI3K/NF-κB 신호 축을 표적으로 조절 가능함과 동시에, 환자 특이적인 종양 강성을 체외에서 정밀하게 모사할 수 있는 이 플랫폼이 환자 맞춤형 표적 치료 전략을 평가하는 연구 도구로 활용될 수 있음을 시사한다.

이번 연구는 종양 미세환경의 ‘단단함’이라는 물리적 요소가 암의 악성화와 치료 실패를 유도하는 핵심 요인임을 실험적으로 규명하고, 이를 체외에서 정밀하게 재현할 수 있는 표준화된 3D 암 모델 플랫폼을 제시했다는 점에서 의의가 크다. 해당 플랫폼은 향후 전립선암뿐만 아니라 다양한 고형암에서 기계적 미세환경 기반 약물 반응 평가, 치료 저항성 기전 연구, 정밀 항암 전략 개발에 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

김병수 부산대 교수는 “이번 연구는 종양 미세환경의 기계적 특성이 암세포의 신호 전달 방식과 치료에 대한 반응을 어떻게 변화시키는지를 체계적으로 규명한 결과”라며 “향후 환자 맞춤형 기계적 특성을 반영한 암 모델과 정밀 치료 전략 개발로 확장될 수 있을 것”이라고 말했다.

이번 연구는 부산대 이석현 박사과정생이 제1저자, 김병수 교수와 연세대 조원우 교수가 공동 교신저자로 수행해, 생체재료 및 조직공학 분야의 권위 있는 국제학술지 『어드밴스드 사이언스(Advanced Science)』 1월 4일자에 게재됐다.

해당 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단의 연구비 지원과 산업통상자원부 알키미스트 프로젝트의 지원을 받았다.