Amyloid-β 응집 억제 구조 기반 펩타이드의 작용기전 및 효능 분석.(사진=부산대 제공)

부산대학교 연구진이 알츠하이머 치매의 주범으로 알려진 아밀로이드 베타 응집 억제 단백질 복합체의 구조를 규명하고, 이를 기반으로 한 치료 후보물질을 제시해 치매 정복에 한발 다가섰다.

부산대는 분자생물학과 장세복 교수 연구팀이 알츠하이머병의 주요 원인 단백질의 응집을 억제하는 복합체 구조를 처음으로 원자 수준에서 해석하고, 이를 활용한 신규 구조 기반 펩타이드를 설계해 차세대 치매 치료물질로서의 가능성을 제시했다고 12일 밝혔다.

치매는 고령화 사회로 빠르게 진입함에 따라 개인의 삶은 물론 사회 전체에 막대한 부담을 주는 중대한 보건 이슈다. 특히 알츠하이머 병은 전체 치매의 70% 이상을 차지하며, 아밀로이드 베타(Amyloid-β, Aβ)와 같은 독성 단백질이 뇌 안에서 비정상적으로 응집 및 축적되면서 염증반응과 신경세포의 손상을 유발해 나타나는 대표적인 퇴행성 뇌 질환이다.

현재까지 개발된 치매 치료제 중 항체 기반 치료제들은 아밀로이드 베타 제거라는 점에서 진전을 보였다. 하지만 뇌부종·출혈 등 안정성 문제와 높은 비용, 혈액-뇌 장벽 투과성의 한계로 임상 적용에 제약이 많아, 아밀로이드 베타 응집을 정밀하게 억제하면서도 세포 독성을 최소화할 수 있는 새로운 작용기전의 치료물질 개발이 요구되고 있다.

이에 연구팀은 기존 항체 치료제의 단점을 극복한 구조 기반의 차세대 치매 치료제 개발을 위한 연구를 진행했다.

치매의 주요 원인 단백질인 아밀로이드 베타(Amyloid-β, Aβ)와 트랜스타이레틴(Transthyretin, TTR) 간의 결합 구조를 극저온전자현미경(Cryo-EM)을 활용해 규명하고, 해당 구조 정보를 기반으로 한 신규 펩타이드 치료 후보물질을 설계·도출하는 데 성공했다.

연구팀은 이 펩타이드가 Aβ로 인해 손상되는 신경세포를 보호하는 기능이 있음을 세포 실험에서 확인했다.

신경모세포종 세포주(SH-SY5Y, SK-N-DZ)에 Aβ와 펩타이드를 함께 처리한 결과, 세포 생존율이 증가했고, ROS(활성산소종)이 감소했으며, ATP가 유의미하게 억제됐다.

기존 Aβ 치료전략이 항체 또는 고분자 기반 중심이었다면, 이번 연구는 혈액-뇌 장벽 통과가 용이하고 저독성인 저분자 펩타이드 기반의 접근법으로, 안전성과 약물전달 효율성 측면에서 강점을 가진다.

장세복 교수는 “이번 연구는 알츠하이머병의 병인인 아밀로이드-β 응집 억제하는 복합체를 구조적으로 규명하고, 이를 바탕으로 정밀하게 설계된 치료 펩타이드 후보물질을 제시했다는 점에서 기존 치료의 한계를 극복할 수 있는 중요한 기반이 될 것”이라며 “향후 전임상 및 임상으로 이어질 수 있는 구조 기반 신약 개발에 결정적 기여를 할 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구성과는 생화학적 약리학 분야의 국제 학술지인 『바이오케미컬 파머칼러지(Biochemical Pharmacology)』 7월 31일자에 온라인 게재됐다(논문 제목: Cryo-EM structure of Amyloid-β and Transthyretin complex and its implications for neuroprotective in neuroblastoma cell lines(아밀로이드 베타 및 트랜스타이레틴 복합체의 극저온 전자현미경 구조와 신경모세포종 세포주에서 신경보호에 미치는 영향)).

이번 연구는 과학기술정보통신부 및 교육부·한국연구재단 기초연구사업 및 개인기초연구지원사업의 지원으로 수행됐으며, 부산대 분자생물학과 장세복 교수가 교신저자, 금정제약(주) 정미숙 대표이사가 공동 교신저자, 부산대 생명시스템연구소 이한나 전임연구원이 제1저자로 참여했다.